“雪崩式的股价下跌炒股加杠杆有什么区别，让投资者太失望了。”在9月12日下午举行的泸州老窖半年报业绩说明会上，有投资者发出上述感叹。
文 | 氨基观察
盈利问题，如同达摩克利斯之剑般悬挂在每一家 biotech 的头顶。
放眼国内市场，所有的公司都在为此努力，开源节流、降本增效，甚至有的公司开展全员 BD、砍管线、转型 CDMO。
残酷的是，大多数 biotech，还在寻找并努力靠近自己的盈亏平衡点。
那么，究竟卖多少药，biotech 才能不亏钱？我们不妨把视线放到海外，观察那些成功的过来者，走过的路。
关于 biotech 的盈亏之问，看起来没有标准答案。
有的企业，在其营收接近 25 亿美元才实现扭亏为赢；大部分，重磅品种上市后 5 年以上，销售额达到 10 亿美元以上才得以扭亏；而也有的企业，在营收仅 2.6 亿美金时已经顺利"上岸"。
说白了，biotech 的盈利问题，不仅考验着公司的研发管线布局、研发策略与效率，也需要几分运气；更重要的是，它还检验着公司在核心管线和适应症开发背后的商业模式的有效性。
5 年、10 亿美元
放眼全球，biotech 都是一个"新陈代谢"极高的群体。
据广发证券统计数据显示，1990 年以来，超过 600 家 biotech 企业在纳斯达克 IPO。但截止 2020 年 6 月 30 日，仅有 12 家 biotech 有相对稳定的收入和正向现金流。
将时间线拉长，从上世纪 80 年代 biotech 概念兴起至今，40 年时间里，靠自己买迈入 pharma 阵营的，更是只有寥寥无几。
为什么 biotech 很难长久地活下去？这是由商业模式决定的。相比成长性一般但胜在确定性强的大药企，biotech 则是发散性创新模式，成长过程充满了不确定性。
换句话说，由于研发的高风险和销售的不确定性，大多数 biotech 压根没法跑通商业模式，盈利更是无从谈起。
那么，那些全球顶尖 biotech，是如何上岸的？又为此付出了多大的代价？
无论再生元、吉利德还是福泰制药、渤健，大都是在重磅品种上市后 5 年以上，销售额达到 10 亿美元以上才得以扭亏。
以再生元为例，2008 年推出首款药物 Rilonacept 后，由于适应症限制，销售额一直不理想，亏损也在不断扩大。
直到 2011 年，再生元推出眼科神药 Eylea，销售额迅速起飞，上市第一年销售额达 8.4 亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，带动公司整体营收达 13.78 亿美元，并顺利扭亏。
吉利德的商业化故事起步于抗病毒药物 Cidofovir，1996 年上市后，销售额一直维持在 1-2 亿美元左右，直到 2001 年 HIV 重磅药物 Tenofovir 上市，销售额在 3 年内迅速突破 10 亿美元大关。在重磅炸弹的带领下，吉利德于 2007 年成功扭亏，此后盈利水平一路飙升。
对比之下，福泰制药、渤健的盈利则花了更长时间。后者治疗多发性硬化症的重组干扰素 1996 年就上市，近十年后销售额 18 亿才得以扭亏；
福泰制药命途更是多舛，从 1999 年的免疫抑制剂再到 HIV，再到 2011 年的丙肝抗病毒疗法，福泰制药经过了 20 年的试错，其中替拉瑞韦首年销售额超过 5 亿美元，远超过市场预期。福泰制药也因为这款药物，首次实现了盈利。
本以为公司命运能够就此逆转，但两年后，吉利德推出了一款丙肝神药 Sovaldi，能够彻底治愈丙肝，公司的抗病毒条线遭到了无情的毁灭性打击。最后在囊性纤维化这片应许之地，2012 年推出 Kalydeco、2015 年推出 Orkambi，才稳住局面。
直到 2017 年，福泰制药才彻底走向盈利大道，当年其营收接近 25 亿美元。
更早的盈利
从这些顶级 biotech 的盈利之路，不难看出，推出重磅炸弹后，平均要在 10 亿美元以上的收入，才能跨过盈亏平衡点。
当然，翻看海外其他叫得上名号的 biotech 历年财报，你会发现，这里还有其他情况。
比如，专注罕见病领域，并被阿斯利康以 390 亿美元收购的 Alexion 制药，营收达到仅仅 2.6 亿美金时已经扭亏为盈。
这与 Alexion 制药的研发策略密切相关。公司的核心产品是全球首个上市的 C5 补体抑制剂，eculizumab。或许是因为该靶点开发难度巨大，该领域的竞争显得并不那么激烈。
2007 年 3 月，FDA 批准 eculizumab，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。随后又获批典型溶血性尿毒综合征 ( aHUS ) 、乙酰胆碱抗体阳性重症肌无力等适应症，并获得了多项孤儿药资格认证。
Eculizumab 全球销售额一路飙升，2012 年以 11.24 亿美元的销售额步入重磅炸弹梯队，2017 年达 31.44 亿美元。
从作用机制上来看，C5 补体抑制剂理论上在类风湿性关节炎、银屑病、心脏病炎症并发症等风湿免疫性疾病领域均有较大潜力。公司早期也在这些领域做了大量研究。
然而，事与愿违，在经历一系列的临床试验之后，eculizumab 对类风湿性关节炎和膜性肾病的治疗效果均未达预期。相反，其在 PNH 领域展现出不错的效果。Alexion 也借此转变阵地至罕见病领域。
令人意想不到的是，这个金矿非常耐挖。正如 Alexion 创始人所说：与那些患者群达几万、几十万的非罕用药面临的价格压力相比，Alexion 开发的药品多年来几乎不受影响。
尽管 eculizumab 每年的用药费用高达 44 万美元，但由于其疗效确切及不可替代性，保险公司和国家性医保机构都愿意为其买单。守着这样一座"金山"，Alexion 的研发投入很明显低了一个档次。
被收购前，Alexion 2017 年的研发费用率最高，不过也仅有 25%。当年，其营收超 35 亿美元，只有 6 个产品，其中 3 个已上市，临床 I 期、II 期、III 期的产品各一个。
看惯大药企动辄数十甚至上百的产品管线，Alexion 的产品线显得单薄得多。而随着营收的增长，Alexion 的研发费用率更是下降至 16% 左右。远低于同期，再生元等动辄 30% 的研发费用率。
当然，研发费用率低，也与 Alexion 更青睐并购有关。2017 年上市的 3 款产品中，2 款来自于并购。
这与吉利德有些类似。吉利德 2007 年首次盈利，净利率便超过 30%，随后多年一直保持着这样的盈利水平，似乎并不存在盈利爬坡的困扰。
2001 年，吉利德首个抗艾滋病药物替诺福韦酯获得 FDA 批准。而就在一年之后，吉利德耗资 4.64 亿美元收购 Triangle 制药，获得 emtricitabine。
以后来者眼光看，正是对于 emtricitabine 的收购，让吉利德在 HIV 领域迅速成为龙头企业。丙肝神药 Sovaldi 也是通过收购 Pharmasset 公司获得的。2012 年，吉利德耗资 110 亿美元收购 Pharmasset，在 2014 年上市后的前 3 个月，Sovaldi 就创造了 23 亿美元的惊人数据，创下当时美国新药上市的销售纪录。
一个共识是，即使销售额再高，药企也必须保持着研发烧钱的属性。典型如再生元，Eylea 挣来的钱几乎全被扔回了研发，金额比同期 biotech 高出一个数量级，因此，其在商业化的前十年盈利水平都并不高。
而 Alexion 制药、吉利德等依托并购路径成长的企业，要么能够实现更早的盈利，要么能够更早实现高质量的盈利。
"反面"教材
当然，在头部 biotech 阵营，也并非没有"反面"教材。
所谓"反面"是指，即使公司产品的销售额已经不低，但由于研发投入体量巨大，使得公司盈利还遥遥无期。
典型如被辉瑞 428 亿美元收购的 ADC 元老 Seagen。
早在 1997 年，ADC 技术尚未成熟时，Seagen 就成立并瞄准 ADC 领域。经过 20 多年的探索，如今 Seagen 建立了一条优质的 ADC 产品管线。
目前，Seagen 共有四款产品上市，分别为 Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy。2022 年，这四款产品为 Seagen 带来了 17 亿美元的收入，占总营收的 87%。
同一年，Seagen 的研发费用达到 13.4 亿美元，研发费用率接近 70%。加之销售费用，公司全年亏损超过 6 亿美元。
事实上，Seagen 的商业化能力并不算差，但公司持续不断砸钱在平台和后续管线搭建，导致亏损不断放大。2018 年，其研发费用率达到 86%，尽管随着收入的增长，费用率有所下降，但依然接近 70%，亏损额也由 2.6 亿美元扩大至 6.1 亿美元。
这也不难理解。面对 DS-8201 带来的巨大压力，Seagen 必须要用更多投入换回领跑机会。就在去年 9 月，害怕被颠覆的 Seagen，还与 PROTAC 领域的领军企业 Nurix 达成了总价高达 34.6 亿美元的合作，希望研发出具有新作用机制的降解抗体偶物（DAC）。
投入与冒险还在继续。
再比如 RNAi 赛道领头羊 Alnylam，自 2018 年推出全球第一款获批上市的 RNAi 药物，验证了 RNAi 技术路线；如今，手握 5 款上市的 RNAi 药物，销售额持续攀升；股价也一路高歌猛进，市值超过 340 亿美元，成功完成阶级跃迁。
去年，靠着销售额及授权收入，Alnylam 的营收更是首次超过百亿人民币，今年上半年继续保持超 80% 的高增长，营收超过 80 亿元，然而，公司仍在持续亏损。
为了维持领先地位，Alnylam 不得不持续投入研发，验证自家平台的价值，这也使得公司的研发投入居高不下，2023 年至 2021 年，研发费用率分别为 55%、85% 和 94%。
同时，由于多款药物同时销售，公司的销售和管理费用率也一直维持在较高水平，过去三年分别为 44%、74% 和 74%。这些因素，共同导致了公司迟迟无法盈利。
当然，好消息是，随着 Alnylam 营收的快速增长，各项费用正在迅速被摊薄。也就是说，Alnylam 仍走在通往盈利的道路上，只不过，用时长了些。
总结
研发与商业化，对于创新药企同样重要。而过高的费用水平，会构成企业从销售盈利到整体盈利之间的鸿沟。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，是一门学问。
对于国内正在奋力前行的 biotech 来说，学习这些成功案例不仅能够更好地理解行业规律，还能够为其在未来的道路上提供宝贵的经验借鉴。
毕竟，在这个充满挑战的领域中炒股加杠杆有什么区别，每一个成功的例子都是通往成功的宝贵财富。而那些成功者的盈利轨迹，或许也能让市场，更客观、理性地看待 biotech 的盈利问题。